Nỗ lực mở khóa tương lai với phương pháp điều trị ung thư vú đầy hứa hẹn

Bài viết được đăng vào ngày 25 tháng 11 năm 2019, và được cập nhật vào 29 tháng 5 năm 2020

"Mười năm trước, chúng ta không thể hình dung được những tiến bộ cũng như tốc độ khám phá liệu pháp điều trị ung thư. Trong nhiều thập kỷ, nghiên cứu nâng cao của chúng tôi đã khám phá ba khía cạnh trong việc điều trị ung thư – hóa trị, phẫu thuật và xạ trị. Sự ra đời của tế bào và liệu pháp miễn dịch đã giới thiệu khía cạnh thứ tư đáng chú ý trong việc chăm sóc và điều trị ung thư, một khía cạnh được thúc đẩy bởi sự hiểu biết ngày càng chuyên sâu của chúng tôi về giao diện động giữa hệ thống miễn dịch và bệnh ác tính, cũng như những tiến bộ công nghệ cho phép tạo ra các phân tử cụ thể mới.

Chúng tôi cam kết dẫn đầu trong việc phát triển các phương pháp điều trị sáng tạo, tận dụng các nền tảng phát triển hiện có bao gồm các công nghệ nghiên cứu như nanobody, mRNA tổng hợp và công nghệ kháng thể bán cầu. Bên cạnh đó, chúng tôi cũng tiếp tục xác định các mục tiêu chọn lọc để điều trị ung thư, một trong số đó là thoái hóa thụ thể estrogen chọn lọc dạng uống (SERD) của chúng tôi dành cho bệnh nhân ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen. "

Ông Peter Adamson, Trưởng phòng phát triển ung thư và đổi mới nhi khoa, Sanofi toàn cầu, chia sẻ

Vào mùa thu năm 2013, tại viện nghiên cứu của Sanofi ở Vitry (gần Paris), Pháp, nhà khoa học Youssef El-Ahmad và cộng sự của mình đã có những buổi làm việc đến tối muộn với quyết tâm giải quyết một thách thức vốn tồn tại từ năm này qua năm khác. Vấn đề cần giải quyết không mới đối với những nhà khoa học hóa dược này, và ở đích đến cuối cùng họ vẫn sẽ phải phát minh ra một cấu trúc hóa học hoàn toàn mới để giải bài toán phức tạp nêu trên một cách triệt để.

Cụ thể, bài toán đặt ra xoay quanh việc phá vỡ một loại thụ thể hormon được tìm thấy ở bệnh ung thư nguy hiểm nhất và thường gặp nhất ở phụ nữ ngày nay – ung thư vú. Hơn 75% bệnh ung thư vú liên quan đến thụ thể estrogen ER dương tính (ER+), đồng nghĩa các khối u sử dụng các thụ thể của tế bào để gắn và “ăn” một loại hormon estrogen riêng của phụ nữ để phát triển. Estrogen là nội tiết tố sinh dục chính của nữ, đồng thời là phân tử phát tín hiệu nhằm hỗ trợ sự phát triển và điều chỉnh sự cân bằng của cơ quan sinh sản nữ và các đặc điểm thuôc nữ giới khác. Ung thư vú được phân loại là ung thư dựa trên nội tiết tố vì nó sử dụng estrogen để phát triển.

“Khi bạn tìm kiếm một phương pháp điều trị với hoạt động trị liệu cụ thể, bạn cần đảm bảo rằng cấu trúc hóa học của nó có thể được cơ thể bệnh nhân xử lý dễ dàng,” ông El-Ahmad giải thích. “Nếu không, cuối cùng bạn sẽ sáng chế ra một loại thuốc hoàn toàn không đạt được mục tiêu đã đề ra, và cũng không thể thực hiện chức năng một cách tối ưu.”

Nhu cầu điều trị rõ rệt cần được đáp ứng

Trong suốt nhiều thập kỷ, các bác sĩ đã có thể điều trị bệnh ung thư vú bằng các liệu pháp hormon làm giảm hoặc ngăn chặn các thụ thể gắn với estrogen (đôi khi được kết hợp với phương pháp hóa trị truyền thống). Và cái gọi là phương pháp điều hòa hormon đã gặt hái những kết quả ấn tượng: nhiều căn bệnh ung thư đã được kiểm soát và quá trình tiến triển của bệnh đã được ngăn chặn trong đa số các trường hợp.

Mặc dù vậy, ở khoảng 30% phụ nữ bị ung thư vú thể ER+, các tế bào khối u làm biến đổi các thụ thể theo thời gian và phương pháp điều trị đầu tiên này không còn hiệu quả. Nói một cách đơn giản, sự đột biến cho phép các thụ thể tăng trưởng ngay cả khi không có estrogen nuôi dưỡng. “Phản ứng thích nghi nhanh chóng một cách khó tin của các protein thụ thể này là điều chưa thể lý giải hoàn toàn”, ông Monsif Bouaboula – Phó Giám đốc Tế Bào Ung Thư Phụ Thuộc (Cancer Cell Dependencies) tại Sanofi, chia sẻ thêm.

Năm 2002, phương pháp điều trị ung thư vú thế hệ mới được gọi là thoái hóa thụ thể estrogen chọn lọc (SERDs) được giới thiệu đến bệnh nhân. Thay vì chỉ đơn thuần ngăn chặn các thụ thể trong tế bào ung thư, phương pháp mới này làm suy giảm hoặc phá vỡ các cấu trúc protein nhằm ngăn chặn chúng thúc đẩy sự tiến triển của bệnh. 

Tuy nhiên, tiềm năng chữa trị của phương pháp SERD trong điều trị ung thư vú vẫn chưa được nhìn nhận đầy đủ, theo các thành viên thuộc cộng đồng chăm sóc sức khỏe.

“Qua nhiều năm, các bác sĩ lâm sàng liên tục tìm đến chúng tôi để bày tỏ sự thất vọng về các phương pháp điều trị hiện có, họ cho rằng ngày nay phần lớn những nhu cầu về điều trị và chăm sóc bệnh ung thư vú vẫn còn chưa được đáp ứng. Cụ thể, họ yêu cầu một phương pháp điều trị SERD được sử dụng ở dạng thuốc uống để cơ thể bệnh nhân có thể dễ dàng xử lý, đồng thời liệu pháp sẽ có cơ hội tiếp cận với mô ung thư với liều lượng đầy đủ nhằm làm suy giảm các thụ thể trong tầm ngắm một cách hiệu quả.”

Thử thách được đón nhận bởi đội ngũ phù hợp

Với bản chất tàn phá của bệnh ung thư vú và hiện thực thiếu sót về các phương pháp điều trị có sẵn, Sanofi quyết định theo đuổi con đường này với hy vọng giúp mọi phụ nữ mắc bệnh ung thư vú thể ER+ có thể tiếp cận với nhóm phương pháp điều trị mới đầy hứa hẹn. Với chuyên môn trong lĩnh vực protein thụ thể hormon và bề dày kinh nghiệm trong việc biến các phân tử nhỏ thành thuốc, đội ngũ nghiên cứu Sanofi tự tin rằng họ có thể thành công.

“Chúng tôi có thể tận dụng chuyên môn đẳng cấp thế giới tại các trung tâm Nghiên cứu & phát triển của công ty, đặc biệt là đội ngũ các nhà hóa học tại Pháp và Đức cùng nhóm dược lý học tại Hoa Kỳ.  Chúng tôi biết rằng chúng tôi có những kỹ năng đầu-cuối cần thiết để giải quyết thử thách này”, Bouaboula nhớ lại. Nhóm nghiên cứu bắt đầu bằng cách xác định các đặc điểm lý tưởng của phương pháp SERD để họ có thể tìm kiếm một ứng viên phù hợp khi sử dụng robot quét hàng trăm ngàn mẫu trong thư viện hợp chất hóa học của công ty. Quá trình tìm kiếm một ứng viên với hồ sơ và điểm xuất phát mạnh mẽ đã diễn ra trong hơn 2 năm, nhưng cũng giống như các phương pháp điều trị hiện thời, việc biến nó thành một phương thuốc không hề dễ dàng vì nó không được chuyển hóa nhanh chóng trong cơ thể người.

Đây là lúc quá trình cần mẫn thử và sai trở nên cần thiết. Từng bước một, đội ngũ các nhà sinh học đã cùng làm việc và hợp tác với các nhà hóa học để điều chỉnh các tính chất của hợp chất thuốc ban đầu cho đến khi nó đáp ứng mọi tiêu chí quan trọng có thể dẫn họ đến ứng viên SERD phù hợp. Và họ đã gặt hái được thành công khi sáng chế ra hợp chất mới có thể cân bằng sự ổn định trong trao đổi chất và khả năng liên kết của thụ thể, đủ để đảm bảo họ có thể khám phá chi tiết hơn.

Mô tả lý thuyết về cách thức khử chất thụ thể estrogen chọn lọc hoặc hợp chất SERD hoạt động

Nhìn lại chặng đường đã qua, El-Ahmad và những đồng nghiệp không nhớ về một khoảnh khắc cụ thể khiến họ thốt lên “eureka” hay thậm chí họ cũng không ngừng lại để ăn mừng khi tìm ra một hợp chất SERD hoàn toàn mới. “Đúng là chúng tôi đã rất vui, nhưng rồi chúng tôi nhanh chóng bước tiếp và đối diện với một rào cản mới – thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng.”

Từ thí nghiệm lâm sàng trong ống nghiệm và thí nghiệm trên cơ thể: mọi thứ đang được tiến hành

Dựa trên tính chất chống khối u mà hợp chất thể hiện trong các mô hình ung thư vú tiền lâm sàng, công ty đã quyết định tiến hành thử nghiệm hợp chất này trên người, hiện nay nó đang ở giai đoạn giữa của các thử nghiệm lâm sàng.

“Một trong những điều khiến chúng tôi thỏa mãn nhất là biết rằng một số bác sĩ yêu cầu chúng tôi thực hiện thử thách này ngay từ đầu hiện đang dẫn dắt các thử nghiệm lâm sàng, từ đây chúng ta sẽ xác định liệu hợp chất SERD dạng thuốc uống có thể thực sự được đưa ra cho các bệnh nhân hay không. Hiện tại, có thể nói rằng chúng tôi đã xây dựng nền tảng chuyên môn đầy giá trị trong các đội ngũ và tối ưu hóa phương pháp trị liệu đầy hứa hẹn làm giảm thụ thể protein chọn lọc trên các tế bào ung thư mà chúng tôi tin rằng còn có thể áp dụng trong các bệnh ung thư khác,” Bou Bouaboula cho biết.

Đối với nhóm nghiên cứu của Sanofi - những người đã góp phần khám phá ra hợp chất mới này, dù họ đã tiếp tục bước tới trên hành trình và giải quyết thử thách tiếp theo, nhưng họ vẫn tiếp tục tìm thấy nguồn cảm hứng qua các trải nghiệm. El-Ahmad chia sẻ, “Đây là một cuộc phiêu lưu tuyệt vời cho thấy tinh thần hợp tác giữa người với người, niềm đam mê của rất nhiều nhà nghiên cứu khi họ làm việc cùng nhau bất kể rào cản địa lý, và việc mỗi người đóng góp theo cách độc đáo của riêng họ là rất quan trọng nhằm sáng tạo ra nhiều điều mới mang lại lợi ích cho phụ nữ bị ung thư vú.”

Ứng cử viên cho phương pháp điều trị SERD được nhắc đến ở bài viết là một hợp chất được nghiên cứu và chưa qua bất kỳ cơ quan quản lý nào đánh giá về tính an toàn và hiệu quả ở người. 

Nguồn:

J. Med. Chem., Just Accepted Manuscript • DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01293 • Publication Date (Web): 13 Nov 2019 https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acs.jmedchem.9b01293