Hướng đến một con đường duy nhất giúp chữa trị hàng loạt bệnh hiếm

Đối với những nhà khoa học làm việc trong lĩnh vực Nghiên cứu & Phát triển, cơ hội cải thiện cuộc sống của những bệnh nhân bệnh hiếm có thể mang đến những động lực đặc biệt giúp tìm kiếm các loại thuốc mới. Hàng giờ trong phòng thí nghiệm kéo dài trong nhiều tháng trời dài đằng đẵng khi các nhà khoa học vật lộn với sự phức tạp về mặt sinh học của một căn bệnh có thể chỉ ảnh hưởng đến vài cá thể nhưng lại gây ra những hậu quả tàn khốc nhất cho những người chịu ảnh hưởng.

Mặc dù vậy, với sự hiểu biết đúng đắn, đôi khi các nhà khoa học có thể tìm được những khám phá có nhiều tiềm năng hơn việc chỉ điều trị một tình trạng bệnh. Đôi lúc, việc chú trọng vào một quá trình sinh học sai sót có thể dẫn đến những khám phá về phương thức điều trị mới với hứa hẹn có thể chữa trị hàng loạt các loại bệnh hiếm.

Một trong những lĩnh vực mà các nhà khoa học tại Sanofi tập trung nghiên cứu là sự tổng hợp glucosylceramide (GL-1) của cơ thể. GL-1 là thành phần cấu tạo của nhiều loại glycosphingolipids (GSLs) và ganglioside phức tạp có khả năng gây bệnh nếu tích tụ quá nhiều trong các tế bào. Có một sự liên quan giữa sự tích tụ GSL hoặc ganglioside quá mức - kết quả của những khiếm khuyết di truyền - với các bệnh hiếm di truyền không có nhiều phương pháp điều trị hiệu quả.

Tìm kiếm một phương pháp hứa hẹn cho cả đoạn đường

Chú trọng vào giai đoạn chủ chốt đầu tiên trong sản xuất GSL, các nhà nghiên cứu tại Sanofi đang nỗ lực tìm giải pháp cho các bệnh liên quan đến sự tích tụ GSL quá mức. 

Trong khi mỗi một căn bệnh hiếm có những triệu chứng đặc biệt và thách thức riêng cho những cá thể chung sống với bệnh, tất cả đều bị ảnh hưởng bởi các lỗi gen di truyền gây nên sự tích tụ GSL và/hoặc ganglioside.

Bằng cách nhắm đến một trung tâm trao đổi chất liên kết với nhiều con đường xuôi dòng, bạn có tiềm năng chữa trị nhiều tình trạng di truyền. Hãy liên tưởng nó với một cái cây: chỉ một phương pháp điều trị có thể ảnh hưởng đến nhiều nhánh khác nhau.

 theo ông Dietmar Berger, Trưởng khối Phát triển, Sanofi toàn cầu

Vượt qua hàng rào máu-não

Đối với bệnh Gaucher, sự đột biến gen khiến một cá nhân sản xuất quá ít lượng enzyme thiết yếu. Do đó, cơ thể sẽ tích lũy lượng lớn lipid, chủ yếu ở lá lách, gan và tủy xương. Bệnh nhân mắc bệnh Gaucher loại 3 không chỉ gặp các triệu chứng như mệt mỏi nghiêm trọng, gan và lách sưng to, đau xương và gãy xương - mà còn bị tổn thương hệ thần kinh dẫn đến co giật, các vấn đề về chuyển động mắt, vấn đề nhận thức và phối hợp cơ bắp kém. Mặc dù phương pháp điều trị trên thị trường dành cho bệnh nhân Gaucher có thể giải quyết các biểu hiện bệnh không thuộc về thần kinh, hiện tại vẫn không có phương pháp nào điều trị hiệu quả các biểu hiện thần kinh của bệnh nhân Gaucher loại 3 (GD3). 

“Chúng tôi muốn tiến xa hơn vì những bệnh nhân này và xem liệu chúng tôi có thể phát triển các liệu pháp có thể đi vào hệ thần kinh trung ương và hoạt động trong não bộ nhằm giải quyết khía cạnh thần kinh của bệnh hay không”, ông Berger nói.

“Chúng tôi có một nhóm hóa học xuất sắc có thể thiết kế các phân tử nhỏ, biết các đặc điểm ba chiều của chúng và tìm cách sửa đổi chúng, với sự giúp đỡ của các nhà sinh học với máy tính, nhằm vượt qua hàng rào máu-não,” ông chia sẻ thêm.

Nhu cầu chưa được đáp ứng của các bệnh nghiêm trọng và hiếm gặp

Ngoài bệnh Gaucher, các nhà nghiên cứu tại Sanofi cũng hiểu rằng có một số bệnh khác liên quan đến sự đột biến trong quá trình trao đổi chất GSL, chẳng hạn như *:

  • Bệnh Parkinson liên quan đến GBA (GBA-PD), ảnh hưởng đến khoảng 5% trong số các bệnh nhân Parkinson, bệnh thường dẫn đến tình trạng thoái hóa sớm cùng tỷ lệ suy giảm nhận thức cao hơn.
  • Bệnh thận đa nang chiếm ưu thế (ADPKD), trong đó có nhiều u nang phát triển trong thận khiến thận phình to như một quả bóng đá; ông Berger lưu ý rằng khoảng một nửa số bệnh nhân ADPKD bị suy thận giai đoạn cuối, cần phải lọc máu hoặc ghép thận trong độ tuổi từ 50 đến 60.
  • Bệnh Fabry, một tình trạng rối loạn di truyền hiếm gặp, tiến triển từ từ, có khả năng đe dọa tính mạng, gây ra các biến chứng ở thận, tim, não, đường tiêu hóa và da.
  • Gangliosidosis GM2, ba tình trạng bệnh liên quan đến nhau - bệnh Tay-Sachs, bệnh Sandhoff và biến thể AB - tất cả đều dẫn đến sự phá hủy dần các tế bào thần kinh trong não, tủy sống hoặc cả hai. Hiện tại không có phương thức điều trị nào cho những bệnh này với ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống, và ở tình huống xấu nhất, dẫn đến tử vong sớm.
  • Bệnh liệt nửa người co cứng di truyền phức tạp (GM2/GD2), liên quan đến sự đột biến B4GALNT1, gây suy giảm nhận thức và chậm phát triển từ nhẹ đến trung bình. Bệnh này có thể dẫn đến việc phải ngồi xe lăn.
  • Bệnh động kinh ở trẻ sơ sinh Amish - một bệnh liên quan đến GM3, dẫn đến sự đột biến ST3GAL5 gây nên vấn đề chậm phát triển và mù lòa.
  • Hội chứng muối và hạt tiêu, một bệnh khác liên quan đến GM3, với đặc trưng về sự thay đổi sắc tố da cùng với khuyết tật trí tuệ nghiêm trọng, động kinh, vẹo cột sống, bệnh choreoathetosis (rối loạn vận động gây co giật hoặc quằn quại không tự nguyện) và các đặc điểm dị dạng trên khuôn mặt. 

“Khi bạn cảm thấy như bạn không có hi vọng và lựa chọn nào, đó cũng là lúc các bệnh nhân và gia đình của họ cảm nhận rõ sự cô lập và sợ hãi. Chúng tôi được truyền cảm hứng bởi công việc của mình để thay đổi điều đó. Việc hướng đến mục tiêu giải quyết các tình trạng bệnh có thể mang đến một thay đổi lớn và động lực để nỗ lực hơn.”

* Còn nhiều điều kiện bệnh liên quan đến GSL, danh sách được cung cấp trong bài viết này chưa liệt kê đầy đủ.

References

1. Amal El-B, Anna TS, Ashok V, et al. Long-term hematological, visceral, and growth outcomes in children with Gaucher disease type 3 treated with imiglucerase in the International Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry. Molecular Genetics and Metabolism 120 (2017) 47–56. #48 [30-36]
2. Schapira AH. Glucocerebrosidase and Parkinson disease: Recent advances. Mol Cell Neurosci. May 2015;66(Pt A):37-42.
3. Chatterjee S, Shi WY, Wilson P, Mazumdar A. Role of lactosylceramide and MAP kinase in the proliferation of proximal tubular cells in human polycystic kidney disease. J Lipid Res. Jun 1996;37(6):1334-1344.
4. Natoli TA, Smith LA, Rogers KA, et al. Inhibition of glucosylceramide accumulation results in effective blockade of polycystic kidney disease in mouse models. Nat Med. Jul 2010;16(7):788-792.
5. National Institutes of Health, U.S. National Library. (2019, Sep 10). Genetics Home Reference; Your Guide to Understanding Genetic Conditions, Fabry Disease. Retrieved from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/fabry-disease#definition, Accessed: 16 October, 2019
6. National Institutes of Health, U.S. National Library (2019, Sep 10). Genetics Home Reference; Your Guide to Understanding Genetic Conditions, GM2-gangliosidosis, AB variant. Retrieved from https://ghr.nlm.nih.gov/condition/gm2-gangliosidosis-ab-variant#definition, Accessed: 16 October, 2019
7. Human genetic disorders involving glycosylphosphatidylinositol (GPI) anchors and glycosphingolipids (GSL), Bobby G. Ng and Hudson H. Freeze. J Inherit Metab Dis. 2015 Jan; 38(1): 171–178.